《我才不要和你做朋友呢》通过讲述一场奇幻旅行遇见自己18岁妈妈的故事来探讨代际话题。从小与妈妈相依为命的高中生李进步（庄达菲饰）因为一场奇幻旅行回到了20年前，遇见妈妈李青桐（陈昊宇饰）并做起了好友，俩人因为时代，性格差异闹出种种笑话，也携手走过甜蜜与苦涩并存的青春时代。李进步了解到母亲隐忍、勇敢的一面，回到现实后，两人走出关系困境，也互相支撑着寻找各自人生的真谛。

知名奇才作家宋连禹（徐好饰）圈粉无数，凭借超强才华免考入学通天学苑。遭遇此前结下梁子的“通天四子”——天下第一美男崔楚奕（周彦辰饰）、天下第一有钱人钱嘉裕（秦奋饰）、天下第一剑客段少轩（韩沐伯饰）和天下第一才子公子润（高茂桐饰）。四人各有所长，在学院叱咤风云，却遇到了宋连禹这个“克星”，几人展开了一番令人啼笑皆非的互动，可万万没想到这位才华横溢，并拥有盛世美颜的天才少年竟是“女儿身”！甜蜜到炸、美轮美奂的校园恋爱故事就此展开。

霍言（龚俊饰）消防学院毕业，成为消防站的副站长。在一次剪拆出租车、营救孕妇事件中与急诊科医生晏蓝（张慧雯饰）相识。两人的相识以误会开始，“老干部”霍言觉得“小太阳”晏蓝是自己生命中唯一的不确定因素，二人关系起起伏伏。一次地震事件的跨省增援中，霍言与晏蓝在目睹极端状况所激发出的种种生离死别后，二人的感情得到升华。消医联合让他们一起经历了营救养蜂人等一系列救援事件，有着医学理想的晏蓝为救死扶伤倾其所有，而霍言和其他所有曾经受过帮助的人都以各自的方式在背后默默支持着晏蓝。另一方面，新训消防员江桐渐渐喜欢上了看似退缩、怕事的消防员王大印。夹在家庭的极力反对和王大印的躲躲藏藏中，江桐想要探究王大印背后的故事，也在这个过程中让王大印慢慢成为了有使命感和责任心的男人。

上世纪九十年代，少年陈挺（吴宇恒饰）自小无母，由父亲陈发威抚养长大。他叛逆难驯并终日幻想一蹴而就的“成功”向父亲证明自己，因为成绩不佳在父亲旧友帮助下，陈挺进入职业中学学习汽修，在此与宿敌西城“校霸”黎浩（周彦辰饰）、机车少女佘珍珍（杨肸子饰）等结为好友，随着时代发展的浪潮，他们共同成长各自到了自己的人生目标。

AI工程师顾久礼因为童年经历的影响，创立公司玖仟科技，致力于研制陪护机器人。大四幼教专业的郝靓喜欢唱歌，但因为母亲的反对，只能在晚上偷偷地做一个歌唱类直播博主——“阿嗲姐姐”，在两个不同的身份下，郝靓表现出各自不同的性格。郝靓临近毕业，为了避免被母亲发现主播身份，她来到了顾久礼的公司实习。两人相遇，郝靓对顾久礼一见钟情，频频示好。可顾久礼却因为自己的“脸盲”，没有发现跟自己暗表心意的女孩就是郝靓，因此闹出了一系列啼笑皆非的事情。两人解开误会后，终于走到了一起。由于顾久礼的优秀，郝靓决定提升自我，努力想要成为更好的自己。同时，郝靓的出现和陪伴，温暖了久礼因童年经历孤独的内心。而顾久礼渐渐了解到郝靓的梦想，并给予她鼓励，使郝靓变得更加自信。最终两人在彼此的支持下，完成了各自的梦想。